Che cos’è la Cleaning Validation?

La Cleaning Validation è una procedura di verifica dello stato di pulizia di un impianto e delle attrezzature affinché non si verifichi una contaminazione del prodotto. Questa procedura di convalida deve essere correttamente documentata, per dimostrare che siano state eseguite adeguatamente le buone pratiche di fabbricazione (Good Manufacturing Practices, GMP) per i prodotti farmaceutici finiti.

I tipi di contaminazione possono essere suddivisi in tre macrocategorie:

1. Fisica: elementi estranei esterni (capelli, residui, etc.);
2. Chimica: residui di prodotti provenienti da lavorazioni precedenti;
3. Biologica: presenza di funghi, batteri, endotossine etc.

La Cleaning Validation segue tre fasi principali:

1. Protocollo: raccolta descrittiva e accurata delle attrezzature, procedure di pulizia, punti e tecniche di campionamento, prodotti utilizzati per il lavaggio, procedura di pulizia attuata.
2. Rilevamento e analisi: verifiche sui lotti di produzione attraverso analisi microbiologica;
3. Report: verifica di conformità in base ai risultati raccolti nelle fasi precedenti.

Riguardo la Cleaning Validation, si sono espressi tutti i principali Regolatori e Organizzazioni Internazionali che operano in ambito sanitario e farmaceutico. Di seguito riportiamo le linee guida di tre tra i principali organi internazionali che si sono occupati del tema.

Clean Validation: le linee guida dei principali regolatori e organizzazioni

USFDA – Food and Drug Administration degli Stati Uniti d’America

All’interno del Titolo 21 del CFR (Code of Federal Regulation) aggiornato al 26/10/2022 la FDA definisce così, in sunto, le proprie linee guida inerenti al tema della Cleaning Validation.

“Le attrezzature e gli utensili devono essere puliti, sottoposti a manutenzione e, a seconda della natura del farmaco, igienizzati e/o sterilizzati a intervalli appropriati per prevenire malfunzionamenti o contaminazioni che altererebbero la sicurezza, l’identità, la forza, la qualità o purezza del farmaco prodotto oltre i requisiti ufficiali o stabilità”.

Inoltre,

“Devono essere stabilite e seguite procedure per la pulizia e la manutenzione delle apparecchiature, compresi gli utensili, utilizzate nella produzione, lavorazione, imballaggio o detenzione di un prodotto farmaceutico”.

E infine,

“Devono essere conservate registrazioni di manutenzione, pulizia, sanificazione e ispezione”.

Oltre al Titolo 21, la FDA ha pubblicato altri documenti guida per il settore in merito a:

• Residuo accettabile;
• Carbonio organico totale;
• Campionamento di risciacquo;
• Verifica continua del processo.

Tutti i dettagli in merito sono consultabili in questa pagina: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=211

All’interno del Titolo 21, degna di nota è la sezione 211.68 in merito ad apparecchiature automatiche, meccaniche ed elettroniche. Il codice del regolamento federale stabilisce, infatti, che:

“Le apparecchiature automatiche, meccaniche o elettroniche o altri tipi di apparecchiature, inclusi computer o sistemi correlati che svolgeranno una funzione in modo soddisfacente, possono essere utilizzate nella produzione, lavorazione, confezionamento e detenzione di un prodotto farmaceutico. Se tale attrezzatura viene utilizzata in questo modo, deve essere regolarmente calibrata, ispezionata o verificata secondo un programma progettato per garantire prestazioni adeguate. Devono essere conservate registrazioni scritte di tali controlli e ispezioni di taratura”.

Per maggiori informazioni vi invitiamo a visitare il seguente link: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=211.68 

Ciò che emerge chiaramente dal Titolo 21 del Codice dei regolamenti federali degli Stati Uniti è l’invito forte chiaro a servirsi, nella produzione e stoccaggio di prodotti farmaceutici, di apparecchiature tecnologiche, progettate a regola d’arte e conformi alle linee guida, da affiancare a procedure organizzate e standardizzate per impedire la presenza di residui e batteri all’interno dei prodotti farmaceutici pronti per la commercializzazione. Per la FDA, dunque, la convalida delle procedure di pulizia e la verifica sulla base di fatti scientifici svolgono un ruolo decisivo nella prevenzione della contaminazione incrociata.

EMA – Agenzia Europea per i Medicinali

L’EMA è all’avanguardia nella definizione di linee guida in merito alla Cleaning Validation. L’EMA, all’interno delle “Linee guida per la definizione di limiti di esposizione basati sulla salute per l’identificazione dei rischi nella produzione di diversi medicinali in impianti condivisi” – in vigore da giugno 2015, ha reso obbligatorio stabilire i limiti di esposizione sulla salute (HBELs) per tutti i prodotti farmaceutici, basandosi sui valori di esposizione giornaliera consentiti.

La definizione delle linee guida è stata seguita dalla pubblicazione nel 2019, da parte di EMA, di una sezione completa di 14 domande e risposte specifiche sul tema tra cui:

• Le aziende devono stabilire gli Health Based Exposure Limits (HBELs) per tutti i prodotti?
• Quali prodotti/API sono considerati più a rischio?
• Il calcolo degli HBELs può basarsi solo su dati clinici?
• Come si stabiliscono i limiti per scopi di cleaning?
• È accettabile stoccare i prodotti ad alto rischio in aree dedicate per controllare i rischi della cross contamination?

Il messaggio lanciato da EMA è chiaro: “Le HBELs devono essere stabilite per tutti i medicinali. I dati tossicologici o farmacologici, su cui si basa il calcolo dell’HBELs, richiedono una rivalutazione periodica durante tutto il ciclo di vita di un prodotto”.

Per consultare il documento completo delle linee guida, ti invitiamo a visitare questo link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-setting-health-based-exposure-limits-use-risk-identification-manufacture-different_en.pdf

Se invece vuoi approfondire il documento pubblicato da EMA con le Q&A, clicca qui:  https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/questions-answers-implementation-risk-based-prevention-cross-contamination-production-guideline_en.pdf

OMS – Organizzazione Mondiale della Sanità

Le linee guida per la Cleaning Validation dell’OMS sono similari a quelle della FDA.

All’interno del “Technical Report Series 1019 del 2019” dell’OMS, l’allegato 3 è dedicato interamente alle pratiche di buona fabbricazione e linee guida sulla validazione. L’OMS specifica che “La convalida è una parte essenziale delle buone pratiche, tra cui le buone pratiche di fabbricazione (GMP) e le buone pratiche cliniche (GCP)” e specifica che la convalida dovrebbe essere applicata durante l’intero ciclo di vita di; un prodotto, un processo, un metodo, un sistema o un’apparecchiatura.

Per leggere l’allegato completo, vi invitiamo a cliccare qui: https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/production/trs1019-annex3-gmp-validation.pdf

L’OMS, ad ogni modo, definisce il documento esclusivamente come guida generale e con principi utili alla loro applicazione nella produzione e controllo delle materie prime dei prodotti farmaceutici finiti.

Per quanto riguarda la qualificazione, convalida di prodotti, metodi, processi e sistemi specifici, l’OMS rimanda ad approcci più dettagliati come l’HBELs di EMA: la linea guida preferita attualmente dai principali regolatori e attualmente la migliore strada da percorrere per completezza e approccio scientifico utilizzati.

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